体细胞治疗技术规范

目录

一、备案机构及人员资质要求

（一）备案机构要求

（二）人员资质要求

二、体细胞制剂的制备

（一）体细胞制剂生产用材料

（二）体细胞来源及采集

（三）体细胞制剂制备工艺及过程控制

（四）体细胞的保存与运输

（五）体细胞的使用

三、体细胞制剂的质量控制、放行检验与稳定性研究

（一）体细胞制剂的安全性检测

（二）体细胞制剂的生物学特性检测

（三）体细胞制剂的放行检验

（四）体细胞制剂的稳定性研究及有效期确定

四、体细胞治疗项目的临床前试验

五、体细胞治疗项目的临床研究方案

（一）受试者选择

（二）剂量选择

（三）临床安全性

（四）临床有效性

六、体细胞治疗项目的转化应用基本要求

七、体细胞治疗伦理学要求

八、体细胞治疗报告要求

 

 

体细胞治疗是指来源于人的自体或异体的成熟/功能分化细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法。这种体外操作包括细胞在体外的激活、扩增、传代、筛选以及药物或其它能改变细胞生物学功能的处理。经过体外操作后的成熟/功能分化细胞可用于肿瘤等疾病的治疗。

体细胞治疗具有多种不同的类型，包括细胞因子激活的杀伤细胞（CIK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、自然杀伤细胞（NK）、单核细胞、巨噬细胞或体外致敏的杀伤细胞（IVS）等；体内移植体外加工过的骨髓细胞或造血干细胞；体内接 种体外处理过的肿瘤细胞（瘤苗）；体内植入经体外操作过的细胞群如肝细胞、肌细胞、胰岛细胞、软骨细胞等。

由于体细胞治疗的最终制品不是某一种单一物质而是一类具有生物学效应的细胞，其制备技术和应用方案具有多样性、复杂性和特殊性，因此不能像一般生物制品那样制定出适合于每一种方案的具体标准，本指导原则只提出一个共性的原则，具体的申报资料和临床应用方案应根据本技术规范的要求加以准备、申请和实施。对每个方案的整个操作过程和最终制品必须制定并严格遵循（实施）标准操作程序（SOP）和质量检测标准，以确保体细胞治疗的安全、有效。

一、备案机构及人员资质要求

（一）备案机构要求

开展体细胞治疗项目的备案机构须具有体细胞研制能力，具备项目开展所需的场地、设备、设施和人员。体细胞制备实验室需经有资质的检测机构检测，达到GMP要求；具备细胞制备、检测、保存和运输等全过程的标准操作程序和完整的质量管理规范；制定并遵循GMP实验室维护标准操作程序，确保实验室运行安全。

（二）人员资质要求

参加体细胞治疗项目的人员须为本机构全日制工作人员，需经过药物临床试验质量管理规范（GCP）培训，并获得相应资质。

1、项目负责人

体细胞治疗项目负责人应当由机构主要负责人正式授权；具有正高级专业技术职称，具有相应领域研究背景；掌握体细胞治疗的相关知识和基本原理；具有开展体细胞治疗项目的经验；负责整个项目的临床研究和转化应用。

2、体细胞制剂质量受权人

体细胞制剂质量受权人应当由机构主要负责人授权，具备医学、药学及生物学相关专业背景，副高级及以上专业技术职称，具有至少三年从事体细胞制剂（或相关产品）制备和质量管理的实践经验，从事过相关产品过程控制和质量检验工作。质量受权人负责审核体细胞制备批记录及放行，确保每批体细胞制剂的制备、质量等均符合相关要求。

3、体细胞治疗临床医师

具有《医师资格证书》，执业范围为开展本项目应用相关专业，且连续从事该专业工作不少于3年；熟悉体细胞治疗的相关知识和基本原理；负责体细胞治疗项目的临床实施。

4、体细胞制备实验室人员

（1）实验室负责人应具有副高级及以上专业技术职称，具有相应研究背景和体细胞制备经验，负责体细胞制备实验室的日常管理、技术指导和实施。

（2）从事体细胞制备的技术人员应具有生物或医学专业大学专科及以上学历，经过体细胞制备培训，熟练掌握体细胞制备方法，具有体细胞制备经验。

5、质量检验人员

体细胞治疗项目质量检验人员应具有正高级专业技术职称，具有从事体细胞治疗项目质量管理的实践经验，熟练掌握项目实施过程中的关键环节及质控方法，负责项目实施各环节的质量监控，严格把握研究（治疗）方案，确保项目规范开展。

体细胞制剂质量检验人员应具有生物或医学专业大学专科及以上学历，取得临床检验技师资格，具有不少于三年从事体细胞制剂（或相关产品）制备和质量管理的实践经验，掌握体细胞制备过程中各环节相关技术参数的检测方法，负责体细胞制备各环节的细胞质量监控，严格把握技术标准，确保细胞质量。

6、其他参与体细胞治疗项目的技术人员

需经过体细胞治疗相关专业系统培训，熟悉体细胞治疗的相关知识和基本原理。

二、体细胞制剂的制备

（一）体细胞制剂生产用材料

生产用材料是指用于制备细胞治疗产品的物质或材料，如含细胞采集物、培养基、各种添加成分、冻存液、基因修饰/改造用物质、辅料和各种培养用材料等。生产用材料直接关系到产品的质量，因此研究者应确定生产用材料的适用性及使用条件，建立规范的生产用材料的质量管理体系，包括使用风险的评估、对关键生产用材料的供应商的审计、建立生产用材料质量标准并制定质量放行检测机制等工作程序。所有生产用材料均应按照质量标准检测合格后放行使用，且检验记录应保存至少10年（或者保存至植入物的生命周期）。

1、培养基的使用

所用的各种成分都应符合临床使用要求。若用商业来源的培养基，应由厂商提供合格报告并归档保存。

在体细胞培养中使用细胞培养来源的条件培养基时，有可能增加了制剂的危险性并降低产品的一致性。因此，应尽可能确定条件培养基的必要成份，以及尝试用确定的试剂取代条件培养基。如必须使用条件培养基时，应考虑以下几点：
    ①应详细提供条件培养基的来源、制备方法、质量检验要求、质控方法及使用说明。
    ②当用异体供者细胞制备条件培养基时，应对供者按献血员标准进行传染因子检查，防止传染性疾病的引入、传染及传播。
③当用自体细胞制备条件培养基时，应采取有效隔离措施避免传播传染性疾病的危险。

对每批制成的条件培养基（例如已加入血清、生长添加物等）应至少进行外观、pH值、无菌试验、内毒素检测，以及对拟给病人用的体外培养细胞的激活及/或支持生长试验。

2、血清或血浆的使用

体细胞制备过程中，应尽可能避免使用任何血清或血浆，如体细胞培养或激活必需使用时，原则上可使用自体血清或者自体血浆；如必需使用同种异体血清或者血浆，应符合献血员的要求且采取有效措施进行病毒灭活，并需证明培养体系不会造成病毒因子的扩增。如必须使用动物血清，应对每批血清进行外源因子的检测，如牛血清应进行无菌、支原体、分枝杆菌、牛源性病毒污染的检查等。

3、人血液成份的使用

若培养过程中涉及使用人的血液成份，如白蛋白及转铁蛋白等，应说明其来源、批号、质量合格报告等，应优先使用经国家监管部门审批的产品。

4、抗生素的使用

细胞培养过程中应尽量避免使用抗生素，必须使用时应避免使用内酰胺类抗生素，并在细胞制剂标识上标明所用的抗生素且不得用于已知对该药过敏的患者。

5、其他成份

应充分说明体细胞培养或激活时所采用的有丝分裂原、抗体、细胞因子、化学物质以及其它培养物。应尽可能采用国家批准临床应用的产品。如上述成份的生产厂家已获国家监管部门批准临床应用，可以引用该批件。如上述成份的生产厂家未获批准临床应用，应参照国家对相应产品的质控要求，提供质量标准，并对每批产品提供详尽的质量检定报告。一次性耗材不得重复使用。

（二）体细胞来源及采集

1、细胞来源

应根据体细胞的类型、使用要求等制定细胞供体的筛查标准，通常包括既往病史、传染性疾病史、器官移植史、国外生活史、常规检查等。

（1）患者自体体细胞

患者细胞采集前，应进行血常规及心肺肝肾功能检查，同时需查明患者是否感染重大传染性疾病，包括艾滋病、梅毒和肝炎等，以确定是否符合采集要求。如有感染或是与病毒感染相关的恶性肿瘤（如原发性肝细胞癌、宫颈癌等），建议在细胞制备的过程中使用具有独立通风系统的GMP制备室，避免交叉污染。

（2）异体供者体细胞

供者体细胞来源应符合国家相关的法律法规和伦理要求。

应建立并执行细胞供者筛查标准，包括筛查既往病史、家族史，当前健康情况等，必要时还应包括出入疫区等其他情况的报告及样本检测（包括但不仅限于 HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、CMV、梅毒螺旋体等），严格进行体细胞供者的评估以预防传染性疾病和明确的遗传性疾病通过体细胞制剂进行传播。

有下列情况的人员不应作为异体体细胞制剂的供者：

1）现病史或既往病史有严重传染性疾病；

2）   家族史有明确的遗传性疾病； 

3）未排除可能感染严重传染病（如近期出入过严重传染病疫区等），或其他不宜作为供者的情况。

供者细胞的获取、检验、运输或保存等操作步骤应经过研究和验证，并在此基础上制订明确的规范和要求，比如供者细胞的特征、培养情况、代次、生长特性、保存状态、保存条件以及检验情况等。原则上，对于适合建立细胞库的供者细胞应建立细胞库进行保存和生产。细胞库的层级可根据细胞自身特性、生产情况和临床应用情况综合考虑；并应建立细胞库的检验标准，检验应满足遗传背景的稳定性和安全性、质量可控性和/或有效性的基本要求。

2、采集方式

根据体细胞的来源和生物学特点，可有多种采集方式，如通过静脉血、组织等。采集应在无菌条件下进行，应由有相应资格的医护人员完成，并做好记录和标识，内容应包括供者姓名，患者姓名、性别、年龄、住院号等相关信息。

（三）体细胞制剂制备工艺及过程控制

1、体细胞制剂制备工艺研究及验证

体细胞制剂制备工艺指从受者自身或供者获得体细胞到制成体细胞成品输入到受者体内的一系列体外操作过程。研究者应进行工艺的研究与验证，证明工艺的安全性和稳定性。生产工艺的设计应避免体细胞发生非预期的或异常的变化，并满足去除相关杂质的要求；需建立规范的工艺操作步骤、工艺控制相关技术参数、内控指标和废弃标准，对生产的全过程进行监控。研究者应不断优化制备工艺，减少物理、化学或生物学作用对细胞的特性产生非预期的影响，以及减少杂质的引入，比如蛋白酶、核酸酶、选择性的抑制剂的使用等。建议尽量采用连续的制备工艺，如果生产过程中有不连续生产的情况时，应对细胞的保存条件和时长进行研究与验证。

2、体细胞制剂制备工艺参数检测和过程控制

生产工艺全过程的监控包括生产工艺相关技术参数和生物学指标的监测和过程控制指标的完成情况等。研究者应在对整体工艺的科学理解和对细胞产品的生物学特性充分认识的基础上，明确工艺中关键的生产步骤、制订关键工艺参数的限定范围，以避免工艺发生偏移。同时，还要对制备过程中的细胞进行质量监控，并与细胞放行检测相互结合、相互补充，以达到对整体工艺和产品质量的控制。例如，细胞在体外需要进行基因修饰/改造时，需要关注基因物质的转导效率、基因进入细胞后的整合情况、细胞的表型和基因型、目的基因的遗传稳定性、转导用基因物质的残留量，以及病毒复制能力回复突变等；细胞在体外进行诱导分化时，需要关注细胞的分化情况、细胞生长特性（如恶性转化等）、细胞的表型和/或基因型、诱导物质的残留情况等。

3、体细胞制剂制备工艺标准制定和修订

制备实验室对制备工艺流程应有详细的标准操作程序和适时修订的程序。收获时应保留细胞及培养基样品，供检定用。若细胞培养技术有所改进，则需评估改进对细胞得率、生物学效力、均一性、纯度以及安全性的影响。

4、体细胞制剂的制备工艺质量控制

应建立保证体细胞制剂生产一致性和防止交叉污染的质量控制系统，以及适用于长期培养时定期进行的和在体外培养后使用前对所有培养物进行的质量检测系统。每批次体细胞制剂必须留样备查。批记录应予保存，该记录应反映制备每批体细胞的所有步骤，记载每一成分的批号及所有检定结果。

（四）体细胞的保存与运输

1、体细胞的保存

体细胞制备实验室应建立体细胞中间制剂和终制剂贮存管理规程，并有足够的贮存容器。贮存方式应满足质量及临床使用要求，应能防止差错、混淆、污染和交叉污染。未经检验合格批准放行的体细胞制剂，应在待检区域中隔离存放。

体细胞制剂的贮存区应建立标准规程，包括管理人员进出、安全保障、应急事故处理等。体细胞制剂的入库、出库应履行登记制度，并进行相关记录信息的核对确认，交接双方应按照交接标准规程操作。

体细胞制剂在制备完成至检验合格批准放行阶段的贮存，应根据体细胞制剂的生物学特性确定贮存方式和管理规程。体细胞制剂的冻存、贮存、复苏等应有记录。

（1）无需冻存的体细胞制剂，因质检、包装等原因需暂时存放的，其暂存期间的环境要求、安全保障、转移交接等应按相应的管理规程执行并记录。 

（2）因工艺规程、检测时间、预定用途等原因，需深低温冻存后再进入放行程序的体细胞制剂，无论是否需要复苏，都应按照细胞库质量管理规范执行并记录。 

2、   体细胞的运输和转移

（1）体细胞制剂的运输条件应经过验证，应尽量缩短体细胞制剂从制备实验室到应用科室的运输时间。应建立发生紧急或意外情况时的运输应急预案，确保体细胞制剂运抵使用时仍在有效期内。

（2）每批次体细胞制剂均应有发放记录，并能够追踪每批次体细胞制剂的运输过程，必要时能够及时全部追回。发放记录内容应包括但不限于：体细胞制剂名称、批号、规格、数量、发放人姓名及联系方式、使用科室、接收人及联系方式、接收时间、贮存方式等。

（3）对于存在安全隐患决定召回的体细胞制剂，或者未使用和使用后剩余的体细胞制剂，应就地封存，由制备实验室进行合法和符合伦理要求的处置并记录存档。

（五）体细胞的使用

体细胞制剂必须由细胞制备实验室质量检验人员完成质量控制检测，质量受权人放行，由副主任医师及以上专业技术职称的医师核准患者病情并签字后方能使用。

1、体细胞使用前信息核对

在体细胞使用前，责任护士要对使用的细胞进行认真核对和验收，内容包括：细胞的运输条件、装有细胞悬液回输袋或回输瓶的物理外观、封闭性等是否合格；标签填写内容应包括细胞类型、数量、体积和制备日期等，如出现标签损坏、字迹不清、包装破裂、液体漏出和细胞悬液有明显的凝块等情况，应不可使用；接送细胞双方必须共同核对患者姓名、性别、年龄、住院号等相关信息，确定细胞制剂信息与患者信息完全匹配后方可使用。

2、体细胞使用前患者准备

在体细胞使用前，应认真检查患者的基本生命体征，包括血压、体温、心率和呼吸等。如出现异常，应查明原因并及时处理，待正常后方可使用细胞；同时，应详细了解患者既往是否有过敏史，如对某些药物或生物制剂过敏，建议细胞使用前半小时进行抗过敏预处理，将可能出现的过敏反应降至最低。

3、体细胞使用后患者留观

细胞使用结束后，需对患者进行观察，在无任何不良反应的前提下，方可离开；如在使用过程中出现任何不良反应（如寒战、高热和过敏反应等）应立即停止使用，及时对症处理；使用后患者出现任何不良反应留院观察，及时对症处理，查明原因，详细做好记录，直到患者生命体征恢复正常方可离开。

4、体细胞使用注意事项

体细胞使用的方式、剂量、以及是否重复给药等应根据体细胞的生物学特性和现有的研究结果而定，建议先从低剂量开始，取得安全性证据后再进行重复给药或加大剂量。

体细胞使用后，要按照相关疾病随访要求，定期进行复查。如果病情稳定或好转，可根据治疗需要，适度增加细胞治疗的次数。如果经复查病情进展，应及时调整治疗方案进行有效处理。

三、体细胞制剂的质量控制、放行检验与稳定性研究

项目负责人应根据细胞的类型、来源、制备工艺、预期使用目的等综合评估后制定与体细胞制剂相适应的质量控制项目，建立相适应的检测方法并进行方法学验证研究。同时，应根据质量控制研究结果以及对多批次体细胞制剂质量数据分析，制定每种体细胞制剂的质量标准及放行检验标准，以保证产品的安全性及有效性。体细胞的质量控制至少包括以下内容：

（一）体细胞制剂的安全性检测

1、无菌检查

应依据现行版《中华人民共和国药典》中的无菌检查法，对细菌、真菌污染进行检测。如采用其它的无菌检查方法，应说明方法的适用性，且能证明所选用的其它方法保证产品安全、有效的能力不低于或高于药典方法。如终产品中含有抗生素，还需证明所抗生素不会干扰无菌检查的结果。

2、支原体检查

应依据现行版《中华人民共和国药典》中的支原体检查法进行支原体检查。如有些体细胞制剂在放行前无法按照药典方法完成检验的，可采用支原体快速检查法放行，但在申报临床研究备案前，应能提供足够的数据证明所用的快速检测法具有足够的灵敏度及特异性。

3、体细胞内外源因子的检测

当使用供者细胞或可建库的细胞制备体细胞制剂时，应根据每一种体细胞制剂的制备工艺及特性，采用体内和体外检查方法，对细胞库及体细胞制剂进行充分的外源因子污染的检查，包括特定病毒污染的检查，如供者细胞人源病毒污染的检测，牛源性病毒及猪源性病毒的检测等。另外还应检测逆转录病毒。

4、内毒素检测

应依据现行版《中华人民共和国药典》中的内毒素检测规程，对内毒素进行检测。

5、异常免疫学反应

如使用供者细胞，还应考虑体细胞制剂可能引起的异常免疫反应，如异体来源体细胞制剂对人总淋巴细胞增殖和对不同淋巴细胞亚群增殖能力的影响，或对相关细胞因子分泌的影响，以检测体细胞制剂可能引起的异常免疫反应。

6、残留量的检测

应对体细胞制剂制备过程中残余的、影响体细胞制剂质量和安全性的成分，如牛血清蛋白、抗生素、细胞因子等进行检测。

（二）体细胞制剂的生物学特性检测

1、细胞鉴别

应通过细胞形态、遗传学、表面标志物及特定基因表达产物等检测，对不同供体及不同类型的体细胞进行生物学特性鉴别检测。

2、细胞存活率及细胞数

应建立体细胞存活率及细胞数的最低放行标准，临床前体内有效性研究应能支持处于最低标准的体细胞制剂的有效性。对于细胞数与安全性密切相关的体细胞制剂，还应考虑细胞数量的最大范围。细胞计数及存活率检测方法应能充分反映细胞活力的变化。

3、纯度和均一性

通过检测细胞表面标志物、遗传多态性及特定表达产物等，对体细胞制剂进行细胞纯度或均一性的检测。不仅应建立目的细胞的标准，还应检测非目的细胞的限定标准。

对于存在多种类型体细胞的细胞制剂，需对各独立类别细胞的表面标志物、细胞活力、纯度、生物学活性和均一性进行检验和控制。

4、生物学效力检测

可通过检测体细胞对肿瘤细胞的杀伤功能、对其他细胞的调节能力、分泌特定细胞因子、表达特定基因和蛋白等功能，制定体细胞制剂与治疗相关的生物学效力标准。

（三）体细胞制剂的放行检验

应根据上述质量研究的结果确定各项目中所明确的检验内容及标准，针对每一类型体细胞制剂的特性，制定放行检验项目及标准。

（四）体细胞制剂的稳定性研究及有效期确定

应进行体细胞制剂在储存（液氮冻存和细胞使用前的临时存放）和运输过程中的稳定性研究。检测项目应包括细胞活性、密度、纯度、无菌性等。若体细胞制品经冻存后继续用于病人，应在复苏或再扩增后进行上述检定，确保达到检定标准。

根据体细胞制剂稳定性试验结果，确定其制剂的保存液成份与配方、保存及运输条件、有效期，同时确定与有效期相适应的运输容器和工具，以及合格的细胞冻存设施和条件。

四、体细胞治疗项目的临床前试验

需要进行临床前试验的体细胞治疗项目参照《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》执行。

五、体细胞治疗项目的临床研究方案

体细胞治疗临床研究应遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的要求。临床试验的研究内容原则上应包括临床安全性评价、药代动力学研究、药效学研究、剂量探索研究和确证性临床试验等。由于体细胞制剂特有的性质（细胞特性、生产特点以及临床前研究的结果等）会影响其临床试验的设计，故根据不同体细胞制剂的性质，为了获得预期治疗效果，可能需要通过特定的手术措施、给药方法或联合治疗策略来进行受者给药。因此在临床试验研究中，需要采取整体的临床试验设计策略。

（一）受试者选择

受试者的选择需要考虑多方面的因素，需要慎重评估受试者的预期风险与潜在获益。应尽可能减少风险，并增加对个体受试者和社会的获益，同时能实现该研究的科学目的。对受试者可能带来的风险和获益应在知情同意书中给予充分表述。

选择患者作为受试者时，应充分考虑患者疾病的严重程度和疾病的不同阶段以及现有治疗手段，如果不能获得有效的治疗，特别是不可治愈性疾病、重度致残和危及生命时，患者接受细胞治疗临床研究是合理的。同时应确定并减小受试者可能承担的风险。在早期临床试验阶段，受试者的预期获益或潜在风险存在很大的不确定性，在临床试验前应充分评估并告知受试者。对于预期作用持久以及侵入性植入等风险较高的细胞制剂，在试验中应选择预期治疗可能获益的患者。

在受试者的选择中，还应考虑是否影响未来其它积极治疗手段的应用，比如患者将来是否需要通过细胞、组织或器官移植治疗该疾病或其他疾病等。

（二）剂量选择

早期临床试验的目的之一是探索体细胞制剂的有效剂量范围。应基于在体细胞制剂的质量控制研究和临床前研究中所获得的结果来确定应用剂量，并充分考虑其生物学效力。如可能，还应确定最大耐受剂量。

与小分子药物不同，细胞制剂的首次人体试验起始剂量一般难以从传统的非临床药代动力学和药效学中评估确定，且容易受到患者个体情况的影响，故早期临床试验所提供的剂量探索研究证据，以及既往临床使用经验可能有助于合理的确定临床起始剂量。很多细胞制剂会长期存在于受试者体内或作用时间持久，所以首次人体试验应采用单次给药方案，只有在初步了解制剂的特性和作用持续时间后，才可考虑重复给药。

细胞制剂通常采用半对数递增（10^0.5倍）的方法来制定剂量递增方案。应用剂量增幅的设定应考虑到临床前数据中与剂量变化有关的风险和活性以及现有的临床数据。同时应充分考虑细胞制剂特有的安全性，设定足够的给药间隔和随访时间，以观察急性和亚急性不良事件。

（三）临床安全性

细胞制剂的安全性监测应贯穿于临床研究的全过程。早期试验中，其主要目的是评价安全性。基于风险考虑，应在首例受试者安全性尽可能充分暴露后再逐例入组其他受试者。研究者应该收集临床试验中的所有不良事件。在细胞治疗临床试验中，不良反应的频率或严重程度存在相当大的不确定性。因此，临床试验方案应包括终止标准、风险评估方案，并成立独立的数据和安全监察委员会。

安全性评价的一般性监测通常包括症状记录和常规的临床检查，具体的监测项目取决于多种因素，如细胞的特性和作用机制、研究人群、动物研究的结果和相关的临床经验等。除了针对预期和非预期安全性问题的一般性项目检查和监测外，还可以针对细胞制剂的特定预期安全性问题进行评估，并对可预知的毒副作用建立处置预案。如急性或迟发性反应、细胞因子释放综合征、自身免疫反应、移植物失功或细胞失活、移植物抗宿主反应、伴发恶性疾病、供体传染性疾病的传播、病毒重新激活等。对于预期具有长期活性的细胞，应对患者进行随访以确定细胞的长期有效性并充分暴露细胞相关的安全性问题。随访持续时间应能提供初步的有效性证据和细胞的活性持续时间，并应考虑该细胞是否引起迟发型安全性问题等因素。还需要考虑开展重复给药的临床安全性研究。确定最大安全剂量时应该考虑到重复给药的可能性。

在细胞治疗的确证性临床试验及转化应用阶段，除一般的症状记录和常规的临床检查外，还应注意一些重要生物学过程的改变，包括免疫应答、免疫原性、感染以及恶性转化等。

（四）临床有效性

通常临床有效性的确证性试验应在目标适应症人群中开展，应有足够样本量、合理的对照并选择具有临床意义的终点指标。同时，该临床试验应能够提供可产生预期治疗效果的临床给药方案、治疗效果的持续时间以及在目标人群中的获益与风险。终点指标可以使用以往经过验证或普遍认可的指标作为替代终点，该替代终点应具有临床意义并与治疗有效性相关。如果治疗的有效性依赖于需要长期维持输入细胞的生物学活性，临床试验观察时间应按照该细胞的预期生物学活性设计，并应提供长期的患者随访计划。

六、体细胞治疗项目的转化应用基本要求

（一）体细胞治疗转化应用只能在体细胞治疗临床研究和转化应用备案机构内开展，开展前应通过机构学术委员会和伦理委员会的审查，并完成转化应用备案。

（二）进入转化应用的体细胞治疗项目，应具有充分的临床研究数据证实用于治疗某种疾病安全有效，已完成安全性和有效性认证；缺乏安全性和有效性证据的体细胞治疗项目，不允许进行转化应用。

（三）具有完善的体细胞治疗方案和技术规范，并严格遵守。根据患者病情，选择适合患者的治疗方案，综合制定治疗措施，因病施治，合理治疗。严格掌握体细胞治疗转化应用的适应证和适用指征。

（五）医疗机构应建立完整的体细胞治疗转化应用不良反应（事件）处理预案和紧急上报程序，并严格遵照执行。如果细胞使用过程中患者出现不良反应（事件），应及时对症处理；同时应留样进行检测，并及时对制备过程进行认真检查，查明原因。

（六）医疗机构应建立并配备专职人员严格管理体细胞治疗转化应用数据库，完善患者的长期跟踪、随访制度，并按规定进行随访记录；建立体细胞样本存档的标准操作程序。细胞样本保存不少于3个月，文本数据保存不少于30年。

（七）医疗机构应建立完善的体细胞治疗转化应用评估体系，由机构学术委员会成员、伦理委员会成员和医务、质量管理、护理、院感等部门负责人组成评估小组，对体细胞治疗转化应用情况按季度（可根据需要缩短评估间隔期）进行评估。重点总结分析体细胞治疗转化应用的临床疗效，评估体细胞治疗方案、技术规范及各项规章制度的可行性和执行情况，论证机构的技术能力和风险管控能力是否可以保证体细胞治疗转化应用的规范开展等。按年度进行总结，于每年1月20日前向省级卫生健康行政部门提交上一年度工作报告。

（八）医疗机构需定期接受上级卫生健康行政部门对体细胞治疗转化应用能力的评估，包括病例选择、治疗有效率、严重并发症、死亡病例、医疗事故发生情况、治疗后病人管理、病人生存质量，随访情况和病历质量等。

七、体细胞治疗伦理学要求

（一）伦理委员会

机构应当建立与所开展体细胞治疗项目相适应的伦理委员会。机构伦理委员会应当由熟悉体细胞治疗的生物医学、伦理学、法学、管理学、社会学等专业人员及至少一位非专业的社会人士组成，人员不少于7位且应当具有不同性别，负责对体细胞治疗项目进行独立伦理审查，确保项目开展符合伦理规范。

审查时，伦理委员会成员应当签署保密协议及无利益冲突声明，须有三分之二以上法定出席成员同意，结果方为有效；伦理委员会根据评审结果，出具伦理审查批件。

（二）开展体细胞治疗应当符合以下伦理原则：

科学性原则：以体细胞治疗的科学理论和临床前研究为依据，在当前治疗背景下，具有临床研究和转化应用指征。

有利于患者原则：患者有可能从体细胞治疗中受益，此种受益包括保护患者的利益、病情获得改善，生活质量获得提高等方面。

知情同意原则：治疗前患者及家属享有充分的知情权，应当向患者及家属告知治疗目的、治疗风险、治疗后注意事项、可能发生的并发症及预防措施等，并签署知情同意书。

涉及到供者的体细胞治疗项目，采集细胞前需向供者充分告知捐赠细胞的意义和用途，以及对其进行健康检查的必要性，并签署知情同意书。

不伤害原则：体细胞治疗过程中不使受试者（患者）和供者身心受到伤害，尽可能将治疗不良反应控制到最低水平，不对受试者（患者）进行无益和不必要的诊治。

尊重原则：在体细胞治疗过程中，应当保守受试者（患者）及供者的秘密和隐私，向其提供正确、易于理解、有利于增强信心的信息，帮助并尊重其做出理性选择和决定。

八、体细胞治疗报告要求

（一）医疗机构应当及时将体细胞临床研究和转化应用情况，以及在该过程中出现的严重不良反应、差错或事故及处理措施、整改情况等报告国家和省级卫生健康行政部门和药品监管部门，并在“体细胞治疗临床研究和转化应用登记备案信息系统”进行登记。
（二）严重不良事件报告
1、如果受试者或患者在体细胞治疗过程中出现了严重不良事件，如传染性疾病、造成人体功能或器官永久性损伤、威胁生命、死亡，或必须接受医疗抢救的情况，应当立即停止项目实施，于24小时之内报告机构学术、伦理委员会，并由机构分别报告国家和省级卫生健康行政部门和药品监管部门。
2、发生严重不良事件后，应当及时、妥善对受试者或患者进行相应处理，在处理结束后15日内将后续工作报告机构学术、伦理委员会，由机构报告国家和省级卫生健康行政部门和药品监管部门，以说明事件发生的原因和采取的措施。
3、在调查事故原因时，应当重点从以下几方面进行考察：体细胞制剂的制备和质量控制，体细胞供者的筛查记录、检测结果，以及任何违背操作规范的事件等。
（三）差错报告
1、如果在操作过程中出现了违背操作规程的事件，事件可能与疾病传播或潜在性的传播有关，或可能导致体细胞制剂的污染时，必须在事件发生后立即报告机构学术、伦理委员会，并由机构报告国家和省级卫生健康行政部门和药品监管部门。
2、报告内容必须包括：对本事件的描述，与本事件相关的信息和体细胞制剂的制备流程，已经采取和将要采取的针对本事件的处理措施。
（四）项目进度报告
1、凡经备案的体细胞治疗项目，应当按年度向机构学术、伦理委员会提交进展报告，经机构审核后报省级卫生健康行政部门。
2、报告内容应当包括阶段工作小结、已经完成的病例数、正在进行的病例数和不良反应或不良事件发生情况等。
（五）项目临床研究结果报告

1、体细胞治疗临床研究结束后，研究人员须将研究结果进行统计分析、归纳总结、书写研究报告，经机构学术、伦理委员会审查，机构主要负责人审核后报告省级卫生健康行政部门。

2、研究结果报告应当包括以下内容：研究题目、研究人员名单、研究报告摘要、研究方法与步骤、研究结果、病例统计报告、失败病例的讨论、研究结论、下一步工作计划等。

（六）项目临床研究质控报告

1、体细胞治疗临床研究结束后，研究人员需对研究过程中的质控情况进行总结，形成报告，机构主要负责人审核后报告省级卫生健康行政部门。

2、质控报告应当包含以下内容：研究方案的执行情况、偏离研究方案造成的后果和处理措施、质控结论等。