免疫细胞治疗走进新时代：两款CAR-T产品（Kymriah和Yescarta）已获美国FDA批准并上市

(2017-10-23 14:19:52, 编辑：赛欧 Qian Kaicheng)

    继美国FDA于当地时间8月31日批准了诺华（Novartis）的CAR-T疗法Kymriah（通用名tisagenlecleucel，曾用名CTL019）之后，在美国时间10月18日FDA又批准了Kite Pharma的CAR-T疗法Yescarta（KTE-C19，axicabtagene ciloleucel）。这两款CAR-T疗法的获批是本年度免疫细胞治疗领域的头等大事，意味着CAR-T技术已成功地走出临床试验进入医疗市场，对国内及世界范围内的免疫细胞治疗技术的研发及转化提供了具有标里程碑意义的成功典范。

    现在我司网站的“行业动态”里对这两款具有里程碑意义的CAR-T产品进行介绍：

Kymriah（诺华Novartis）

    Kymriah是一种经基因修饰的自体T细胞免疫治疗（CAR-T治疗），在美国被批准用于治疗3-25岁的难治性或复发性的急性B淋巴细胞白血病（ALL）患者。急性淋巴细胞白血病是一种起源于B系或T系淋巴祖细胞的肿瘤性疾病，疾病进展很快，也是最常见的儿童癌症。据美国国家癌症研究所统计，每年约有3100名年龄在20岁以下的患者被诊断为ALL，占其国内难治性或复发性ALL患者比例的15-20％。如果ALL患者出现多次复发或者出现难治性B细胞ALL，那么患者五年生存率一般低于10-30％。

    在Kymriah的临床使用中，每个剂量的Kymriah是对个体患者自身T细胞进行基因修饰并行体外扩增的定制治疗。患者的T细胞将被收集并送到制备中心，在那里接受遗传修饰，以使CAR（嵌合抗原受体）于T细胞表面表达。该CAR将会令T细胞靶向并杀死具有细胞表面特异性CD19抗原的B系淋巴细胞（含癌细胞）。

    在包括63名难治性或复发性白血病患儿或年轻患者的临床试验中，患者应用CAR-T疗法治疗三个月内的缓解率达到83%，对于复发或难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者来说，这是极其高的救治率，也同时证实了Kymriah的安全性和有效性。

    临床使用Kymriah也会有潜在的严重副作用。目前已知CAR-T治疗可能带来的副作用包括细胞因子释放综合症（CRS，Cytokine release syndrome）、神经毒性（Neurological toxicity）、脱靶效应（On-target/off-tumor recognition）、全身性过敏反应（Anaphylaxis）等。CRS和神经系统事件都可能危及生命。 Kymriah的其他严重副作用包括严重感染，低血压（低血压），急性肾损伤，发热和氧气减少（缺氧）。大多数症状出现在输入Kymriah后1至22天。由于CD19抗原也存在于正常的B细胞上，Kymriah因此也会破坏产生抗体的正常B细胞，故存在增加长时间感染的风险。

    细胞因子释放综合症（CRS）是目前最常见的CAR-T细胞注射后的免疫反应副作用，严重的CRS可导致病人死亡。但同时也被认为是CAR-T细胞治疗在体内发挥作用的标志。大多数患者出现的轻度CRS副作用可通过标准辅助治疗（如类固醇）来缓解，也可使用依那西普（Etanercept）或托珠单抗（Actemra）等来治疗某些特异性细胞因子升高所导致的CRS。

    神经毒性包括意识混乱、失语症、反应迟钝、肌阵挛、癫痫等，在大多数案例中可逆转。严重时可引起脑水肿，导致病人死亡。

    脱靶效应：理想情况下的靶点抗原是特异性地仅存在于肿瘤细胞上，但实际上很多CAR-T细胞的靶点在正常组织细胞上也有表达，从而导致正常细胞也会受到CAR-T细胞的攻击而损伤。严重时可导致病人死亡。

     Kymriah在美国的定价为47.5万美元，比预测价格略低，此前预计约60万美元左右，这一价格使它成为最昂贵的癌症治疗产品之一，但如果患者在一个月的治疗后没有效果或响应，将不用支付治疗费用。除了药品研发的成本之外，每位患者的CAR-T治疗需要完全定制，从收集免疫细胞，到实验室基因改造，再到回输给患者，整个过程十分复杂，导致治疗成本很高。关于Kymriah的治疗价格，诺华披露有资格使用Kymriah治疗的患者，大多数是有医疗保险、医疗补助或联邦儿童健康保险计划的患者。对于未购买医疗保险的患者，该公司提供了额外的经济帮扶计划。同时CAR-T的生产、配送也相当复杂，诺华将在今年建立25个CAR-T移植中心，明年增加到35个。

    也有一些人认为CAR-T疗法不适合作为癌症治疗的一线用药。对于大多数白血病患者，通过便宜的化疗即可治愈，没有必要接受昂贵又复杂的CAR-T疗法。事实上本次通过FDA批准的CAR-T药物Kymriah只针对多次复发或者难治性B细胞ALL患者，这类患者选择有限，Kymriah的出现不仅为这些患者提供了一种新的治疗方案，更重要的是在临床试验中可以显示出有效的缓解率。诺华表示正在与联邦医疗保险和医疗补助服务中心合作，根据药物运行情况制定具体的定价模式。

Yescarta（Kite Pharma）

    Yescarta是Kite Pharma公司开发的一种靶向CD19的CAR-T疗法。FDA正式批准其用于治疗在接受至少2种其它治疗方案后无响应或复发的特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。值得一提的是，Yescarta是首款获批用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)的基因疗法。

    DLBCL是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占NHL的60%。在美国，每年大约有7500例难治性DLBCL患者有资格接受CAR-T疗法。从历史数据来看，当采用目前的标准护理治疗时，难治性DLBCL的中位总生存期（OS）仅为6个月，只有7%的患者能实现完全缓解。目前，接受二线和多线治疗的DLBCL患者预后很差，因为近半数的患者在移植后不久失去治疗反应或病情复发，因此该领域存在着远未满足的巨大医疗需求。此次，Yescarta被批准的适应症包括DLBCL、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高级B细胞淋巴瘤(high grade B-cell lymphoma)以及由滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL。

    Yescarta的获批，是基于关键性临床研究ZUMA-1的积极数据；此前，FDA曾授予Yescarta优先审评资格、突破性疗法认定以及孤儿药认定。。该研究中，共计101例患者接受了Yescarta单次输注，其中72%的患者表现出缓解（总缓解率），51%的患者未检测到癌症残留（完全缓解率）。

    安全性方面，该研究中有13%的患者经历了3级或更高级别的细胞因子释放综合征（CRS），31%的患者经历了神经系统毒性（Neurological toxicity）。最常见的（≥10%）3级或更高级别反应包括：发热性中性粒细胞减少、发烧、CRS、脑病、病原菌不明感染、低血压、低氧血症、肺部感染。严重不良反应发生于52%的患者，包括：CRS、神经毒性、延长的血细胞减少（包括中性粒细胞减少、血细胞减少、贫血）和严重感染。该研究中发生了CRS和神经毒性致死病例。

    在毒性方面，Yescarta治疗可能会导致严重的副作用，其中包括了针对细胞因子释放综合症（CRS）和神经系统毒性（Neurological toxicity）的“黑框警告”。这两种副作用都可能是致命的。其它的副作用包括严重感染、低血细胞计数和免疫系统变弱。为了进一步评估长期的安全性，FDA要求Kite Pharma进行了一项有关患者接受Yescarta治疗的上市后观察性研究。

    生产方面，在关键性ZUMA-1临床研究中，Yescarta的制造成功率为99%，平均制造周期为17天。Yescarta在美国的定价为37.3万美元。目前，Yescarta也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查，此前，该药已被授予了优先药物（PRIME）资格，预计将在2018年上半年获批。

    目前在美国能够提供Yescarta治疗的医疗中心包括：德克萨斯大学MD安德森癌症中心、纪念斯隆凯特林癌症中心、梅奥诊所、丹娜法伯癌症研究院、西雅图癌症治疗联盟、莫菲特癌症中心、斯坦福医疗中心、麻省总医院、希望之城医院、俄亥俄州立大学综合癌症中心、堪萨斯大学癌症中心、芝加哥大学医学中心、范德堡大学医学中心、西尔维斯特综合癌症中心等。

    在接连批准了Kymriah和Yescarta两款CAR-T疗法后，FDA还扩大了Actemra（托珠单抗）的准许适应症范围，以治疗2岁以上患者因CAR-T细胞诱导的严重或危及生命的CRS副反应。在CAR-T细胞治疗的临床试验中，有69％的患者在接受了一个或两个剂量的Actemra治疗后两周内，其CRS症状完全消除。